食欲調節ペプチドによる魚類の情動行動制御の解明を目指して

【生物学科】松田 恒平

はじめに

動物にとって、摂食行動、生殖行動および情動行動の制御は、個体の生存や種の保存上、きわめて重要です。例えば、有益あるいは有害な環境刺激により生じた快あるいは不快情動によって、餌などに対する探索・接近行動や脅威に対する不安・攻撃・逃避行動などが現れます。これらの本能行動は、中枢・末梢神経系や神経内分泌系の相互作用によって複雑に制御されます。最近、食欲を制御する神経ペプチド（食欲調節ペプチド）が、生殖行動や情動行動にも強い影響を及ぼす可能性が指摘されています。本能行動が顕在化しやすい中枢神経系を有するキンギョ、ゼブラフィッシュ、メダカ等をモデル動物に用いて、私たちは、摂食行動と情動行動を定量化できる実験方法や小さな脳内に極微量の試験物質を投与する実験方法を組み合わせて、本能行動制御の神経基盤に関する研究を行ってきました。その結果、食欲調節ペプチドが摂食行動と情動行動をコントロールし、本能行動の制御に重要な役割を担うことを明らかにしつつあります。さらに、後述のとおり、各種の実験水槽を用いた選好テストを独自に開発しつつ、キンギョの情動行動の定量化に成功しました。これらの実験系を用いて、魚類の情動行動を制御する食欲調節ペプチドの機能を解明し、脊椎動物における食欲調節ペプチドによる脳制御機構の進化的変遷過程を明らかにすることを主な研究の目的としています。

現在、私たちは、魚類の本能行動の制御機構の解明を目指した研究に取り組んでいますが、魚類の食欲・情動の制御機構を明らかにすることは、魚類の制御機構を理解するだけに止まらず、脳の機能進化における変遷過程を辿りながら、哺乳類のような複雑な動物の脳制御機構をより詳細に理解するための有益な情報をもたらします。私たちの取り組んでいる研究は魚類の神経ペプチドの制御機構の解明という新たな研究分野を開拓しつつ、生命の根幹を担う基本的機能の解明に寄与できます。また、哺乳類以外の動物種における解析を行うことは、これまでの哺乳類実験と比較しながら新しい実験系も提案できます。例えば、食欲や情動に影響を与える薬物の高次脳機能実験が魚類を用いて実施可能となるかもしれません（2009年応用薬理シンポジウム招待講演、2013年日本生理学会シンポジウム招待講演、2015年日本比較内分泌学会・日本比較生理生化学会合同シンポジウム招待講演）。

魚類の情動行動に影響を及ぼす食欲調節ペプチドの機能解析

最近、私たちの研究グループは、幾つかの食欲調節ペプチドを投与するとキンギョやゼブラフィッシュの遊泳行動が著しく変化する例を多々観察しています。そこで、食欲調節ペプチドを投与した際の自発遊泳行動を全自動動物行動追跡システムによりリアルタイムに計測したところ、興味深いことに、オレキシン、グレリン、コルチコトロピン放出ホルモンおよびジアゼパム結合阻害物質由来ペプチドの脳室内投与は、自発遊泳行動量を高めることがわかりました。一方、神経ペプチドＹ､下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、血管作動性腸ポリペプチドおよびニューロメディンＵの投与は、行動を抑えました。これらの観察は、摂食調節に関与する神経ペプチドが魚類の精神生理学的影響を及ぼす可能性を示唆しています。

キンギョやゼブラフィッシュは明所よりも暗所をより好んだり（図１）、深みのあるところをより好んだり（図２）する行動を示すことから、明暗実験水槽と縦長実験水槽を用いた選好テスト（preference test）を独自に開発しつつ、魚類の情動行動（anxiety-like and anxiolytic-like behaviorsとして定義）を定量的に解析できる方法を考案しました。この実験方法により、ジアゼパムや選択的セロトニン再取り込み阻害剤の投与は、魚類において、不安緩和様行動を引き起こし、一方、FG-7142（ベータカルボリン系不安惹起剤）の投与は不安様行動を増強することがわかりました（図３、図４）。

これらの実験データは、魚類の脳制御機構が哺乳類の機構と類似していることを示唆するかもしれません。さらに、私たちの研究グループは、神経ペプチドYが摂食亢進作用とは異なる分子機構によって、不安緩和様行動をもたらし、また、コレシストキニンとジアゼパム結合阻害タンパク質に由来するエンドゼピン類が、摂食抑制作用とは異なる分子機構によって不安様行動を惹起することを魚類ではじめて見出しました。一方、摂食亢進作用を有するオレキシンの投与は、不安様行動を増強することも明らかにしました。これらの実験と観察によって、食欲調節ペプチドは、他の中枢機構や神経内分泌調節機構と密接に関連している実体が徐々に判ってきました（表１）。私たちヒトは、嬉しい時や楽しい時には食欲が湧き、一方、深い悲しみ、過度のストレスや脅威によって食欲は減退することを経験しますが、この一見当たり前とも思える情動と摂食との関係を裏付ける脳機構の実体はよく分かっていません。今後、神経行動学的なアプローチや分子神経薬理学的な実験方法による食欲調節ペプチドの高次脳機能に及ぼす影響に関する研究を手がけていきたいと考えています。

魚類における本能行動の脳制御機構、特に食欲調節ペプチドによる制御の仕組みは、げっ歯類と共通するハードウェア（神経ペプチド・受容体）を利用しているようですが、詳細は異なっていることも徐々に明らかになってきました。神経回路網や行動発現に至る過程を詳細に解明しながら、げっ歯類との異同を探ることによって本能行動の脳制御機構の進化モデルと進化プロセスを考察できるヒントが得られるかもしれません。

私たちの研究グループは、他の魚種、特に産業上有用な魚種を用いた応用研究にも挑んでいます。特に他大学、水産系･化学系大手企業および県内外の漁業共同組合と連携した共同研究を展開して養殖魚の摂食調節の脳制御機構の解明を目指した解析を行い、養殖魚の摂餌を人為的にコントロールして商品価値の高い魚種の先進的な養殖・栽培技術の確立を目指した応用研究と実用化開発研究にもチャレンジしています。